通心絡登上 JAMA 之後：CTS-AMI 試驗能帶給我們的啟發

今年七月的內科期刊討論會，實習醫學生報告的是 2023 年刊登在《JAMA》的 CTS-AMI 試驗。研究在中國 124 家醫院進行，收了 3,777 位 ST 段上升型心肌梗塞（ST-segment elevation myocardial infarction, STEMI）病人。所有人都接受指引建議的標準治療，再隨機分成兩組，一組加吃通心絡膠囊，一組加吃外觀一樣的安慰劑。30 天內發生主要不良心腦血管事件（major adverse cardiac and cerebrovascular events, MACCE）的比例，通心絡組是 3.4%，安慰劑組是 5.2% [1]。

中成藥的雙盲安慰劑對照試驗能登上 JAMA，對中醫界是很大的鼓舞，我也為一般民眾寫過一篇介紹。這一篇寫給同業，進一步討論三個問題：這個試驗到底證明了什麼？哪些部分還只是假說？這篇研究所得到的結論能如何在台灣落地發展出特有的中西醫共照模式？

在討論會中我們也很榮幸邀請到心臟內科暨心血管加護病房的詹主任參與討論，在討論過程中詹醫師提出幾個問題。首先，本篇研究中計算adverse effects時，其中有關出血風險的部分，只有含糊提到「重大出血風險低」，但未提及其他類型的出血，但是在臨床上來說，在單用雙重抗血小板藥的情況下，難免會出現程度不一的腸胃道出血，這篇研究中又併用多種中醫活血化瘀藥，卻只有提到「重大出血風險」低，是值得商榷的部分，如果真的這樣，那中藥太神奇了；另外也提到目前這種中成藥膠囊在台灣沒有許可，以台灣來說有沒有什麼類似的替代藥？

回頭查補充資料，論文其實在附表另外列了消化道出血，包含血便、黑便、牙齦出血、痔瘡出血等輕微出血，兩組都約 1%（17 人對 18 人）[1]。只是這個數字放在補充資料，正文沒有寫。雙重抗血小板再加上活血藥，一年內消化道出血只有 1% 左右，確實偏低，是否有漏報，詹主任的疑問仍然成立。

支架之後，剩下的是微循環

緊急心導管打通阻塞的血管、放好支架之後，心肌還可能繼續受傷。一種是缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury）：缺血的心肌突然恢復血流，反而引發發炎與自由基的二次傷害。另一種是無再流（no-reflow）：大條的冠狀動脈已經通了，下游的微血管卻被血栓碎屑、腫脹的內皮細胞和發炎細胞塞住，血還是送不進心肌。

可以把它想成農田灌溉。主渠道的閘門打開了，田裡的作物卻還是缺水，因為通往每塊田的支渠和畦溝被淤泥堵住。回到病理：主渠道是心臟表面的冠狀動脈，支渠和畦溝是心肌裡的微血管，淤泥就是血栓碎屑、腫脹的內皮和聚集的白血球。

2025 年美國 ACC/AHA 急性冠心症指引，跟這一段直接有關的建議只有一條：做 PCI 時如果血栓很多，或出現無再流、血流變慢，可以考慮加用醣蛋白 IIb/IIIa 抑制劑，建議等級 2a、證據等級 C-LD [2]。對再灌注損傷本身，指引沒有提出藥物建議。

通心絡被拿來做大型試驗，瞄準的就是這個空白。在 CTS-AMI 之前，有一項 219 人的雙盲試驗（ENLEAT）：急診 PCI 後 24 小時，心電圖顯示無再流的比例，通心絡組 34.3%，安慰劑組 54.1% [3]。CTS-AMI 的研究假說就是從這類結果來的 [1]。

通心絡被拿來做大型試驗，是因為指引在微循環這一段沒有藥可用。

試驗設計交代得相當完整

2025 年新版的隨機對照試驗報告規範 CONSORT，要求研究者交代幾件事：怎麼做到盲化、試驗藥和安慰劑有多像、試驗開始後改了什麼、資料缺漏怎麼處理、出錢的單位扮演什麼角色 [4]。CTS-AMI 在 2023 年發表，用這幾條回頭檢查，大多數都寫得很清楚。

安慰劑做得很像。 中藥試驗的盲化，最常破功在味道。CTS-AMI 的安慰劑用神麴、焦糖色素和冰片香精做成。研究團隊先做了四種候選安慰劑和三種對照配方，逐一比較顏色、外觀、氣味並打分數：候選安慰劑和通心絡的相似度都在 86 分以上，對照配方低於 80 分就被淘汰。病人、照護人員、判定結果的委員會，都不知道誰吃了真藥 [1]。

主要終點改過，但改在收案之前。 最早的計畫書把 MACCE、STEMI 嚴重併發症和大出血合在一起當主要終點；2018 年 11 月的第二版計畫書，改成只看 30 天的 MACCE。第一位病人要到 2019 年 5 月才收案，終點是在還沒有任何資料時改的。至於 1 年的界標分析，是審稿人要求才事後加做，論文也寫明是事後分析 [1]。

資料缺漏用最保守的方式處理。 通心絡組 4 人、安慰劑組 2 人沒有完成 30 天追蹤，主分析一律當作「有發生事件」。改用對通心絡最不利的算法（通心絡組算有事件、安慰劑組算沒事件），結論還是一樣。資料另外交給第三方公司重算過一次 [1]。

安慰劑多像、終點何時改、缺漏怎麼算，都有交代，這在中藥試驗裡並不多見。

事件少了多少，要說清楚

MACCE 指的是四種事件：心因性死亡、再次心肌梗塞、緊急重做冠狀動脈血管重建、中風。結果如圖 1。

圖 1：CTS-AMI 的主要結果。三項差異皆達統計顯著；1 年全死因死亡為 5.1% 對 6.6%，未達統計顯著。資料來源：[1]。

論文的寫法是「相對風險 0.64」（95% 信賴區間 0.47–0.88），也就是風險下降 36%。換成跟病人說明時比較好懂的講法：在研究的條件下，每 100 位病人吃通心絡，30 天內大約少 2 位發生上述事件；追蹤到 1 年，大約少 3 位 [1]。如果換算成「需要治療幾個人才能少一件事件」，30 天約 56 人、1 年約 34 人；這是我從論文的數字推算的，原文沒有列。

1 年內因心衰竭再住院，通心絡組 0.9%，安慰劑組 1.9%。1 年內各種原因的死亡，兩組是 5.1% 對 6.6%，風險比 0.77（0.59–1.01），沒有達到統計顯著 [1]。所以可以說嚴重的心腦血管事件減少了，但還不能說死亡率確定下降。

如果以第 30 天為分界，只看之後的 11 個月，通心絡組的風險比仍是 0.65（0.44–0.97）[1]。要注意的是，這個分析沒有比較「吃一個月就停」和「持續吃滿一年」哪個好，到底要吃多久，目前沒有答案。

講療效時，要同時講清楚少了哪些事件、少了多少、哪些沒有少。

原本假設的機轉，這次沒有被證實

試驗也用心電圖看心肌的血流有沒有恢復。依照 ST 段下降的幅度來判定無再流，再灌注後 2 小時、24 小時、7 天，兩組都沒有明顯差別；以 24 小時來說，是 45.2% 對 48.1%，相對風險 0.93（0.86–1.01）[1]。

換句話說，ENLEAT 在 219 人身上看到的微循環改善，到了 3,777 人的大試驗並沒有重現。臨床事件確實減少了，但當初設計試驗時「通心絡能打通微循環」的假說，這次沒有得到支持。作者在結論也直接寫，通心絡為什麼有效，還需要進一步研究 [1]。

處方本身也讓這個問題更難回答。依配方比例，水蛭約佔 27%，全蠍、蟬蛻、土鱉蟲各約 18%，動物藥加起來超過八成，另外還有乳香、降香、冰片、蜈蚣、人參、赤芍、酸棗仁、檀香。到底是哪個成分在起作用，論文把它列為第一項研究限制 [1]。

近兩年有小鼠研究提出幾條可能的路徑，例如活化 PI3K/AKT、抑制內皮細胞轉變成間質細胞，減少心肌纖維化 [5]；或抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 路徑，減少內皮細胞的焦亡 [6]。後面這項研究是在綁住冠狀動脈之前，先讓小鼠連續吃 7 天，跟病人發病後才開始吃藥的情況不一樣。這些都只能當成機轉上的假說。

「事件減少」和「打通微循環」是兩回事，CTS-AMI 只證明了前者。

外推之前，先確認病人是否相近

什麼時候開始吃。 試驗收的是發病 24 小時內的病人，通心絡從急性期就開始吃。這些病人約 87% 接受了打通血管的治療，其中約 81% 是直接做 PCI [1]。所以結果不能直接套用到心肌梗塞幾個月後，才來中醫門診開始吃藥的病人。

原本的西藥吃得夠不夠。 指引建議出血風險不高的急性冠心症病人，aspirin 加上一種口服 P2Y12 抑制劑至少吃 1 年，這是第 1 級建議、證據等級 A [2]；試驗中這兩類藥住院期間的使用率都超過 99%。但 β 阻斷劑出院時只有 57% 的人在吃，ACEI/ARB 不到 50% [1]。指引把 24 小時內開始口服 β 阻斷劑列為第 1 級建議，ACEI/ARB 對高風險病人是第 1 級、其他病人是 2a 級 [2]。作者自己也在限制裡提到：該吃的西藥沒吃足，可能讓通心絡看起來的效果變大或變小 [1]。

收的是哪些病人。 入院時沒有心衰竭徵象（Killip 第一級）的病人約佔 91%；打升壓劑也救不起來的心因性休克、心臟破裂等機械性併發症，一開始就被排除。收案醫院以地級市醫院為主（約 59%），相當於醫學中心層級的省級醫院只佔約 13%。病人全部是中國人 [1]。

誰出錢、誰有利益。 研究經費有一部分來自通心絡的製造廠，試驗藥和安慰劑也由廠商免費提供。第一作者、也是兩位通訊作者之一的楊躍進醫師，持有兩項用大鼠研究通心絡作用機轉的專利。論文聲明出資者沒有參與設計、分析與撰寫 [1]。

會不會出血、有沒有其他未預期的副作用。 1 年內大出血，通心絡組 13 人（0.7%），安慰劑組 19 人（1.0%），風險比 0.66，95% 信賴區間 0.32–1.35。區間的上限超過 1，代表還不能排除出血風險其實是增加的 [1]。而且有出血傾向的人一開始就不能參加。沒看到出血增加，不等於證明不會出血，更不能推論其他活血藥跟抗血小板藥一起吃也一樣安全。藥物副作用方面，通心絡組 2.1%，安慰劑組 1.1%，多半是胃不舒服和噁心 [1]。

另外，論文的次族群分析中，不同次族群之間的效果差異都沒有達到統計顯著。糖尿病、肥胖等次族群的信賴區間跨過 1，可能是因為這些次族群通常是合併多重慢性病，會增加心肌梗塞住院死亡風險，大多會在第一時間送往類似國內醫學中心等級的醫院，然而在本篇研究當中，收案人數最主要集中於區域醫院或地區醫院，醫學中心收案人數少，因此收到這類多重共病的機率也少（這是我的推測，論文沒有這樣分析）。次族群的人數與事件數少，信賴區間自然變寬，所以不能解讀成通心絡對這些病人沒效。

發病時機、原本的用藥、病情輕重都相近，這份結果才能拿來參考。

中醫介入的實證證據走到哪一層

介入與族群	目前最好的證據	研究團隊	結果與限制
通心絡加標準治療，STEMI	雙盲安慰劑對照隨機試驗，124 家醫院、3,777 人 [1]	中國、美國	30 天與 1 年 MACCE 降低；1 年全死因死亡未達統計顯著；心電圖無再流沒有差異
通心絡，急診 PCI 後	雙盲安慰劑對照隨機試驗，9 家中心、219 人 [3]	中國	24 小時無再流 34.3% 對 54.1%；看的是替代指標，CTS-AMI 沒有重現
通心絡，STEMI 二級預防	系統性回顧，10 項隨機試驗、4,690 人 [7]	中國	MACCE 相對風險 0.61；證據確定性中至低；約八成人數來自 CTS-AMI
通心絡，急性心肌梗塞	系統性回顧，54 項臨床研究與 11 項動物研究 [8]	中國	死亡與再梗塞較少；作者指出納入研究的品質限制了結論的強度
通心絡，動脈粥狀硬化二級預防	系統性回顧，4 項隨機試驗、7,087 人 [9]	中國	包含冠心病、缺血性中風、頸動脈斑塊病人；MACE 相對風險 0.72；中風未達統計顯著；過半人數來自 CTS-AMI
通心絡，STEMI 真實世界	前瞻性世代研究，122 家胸痛中心，3,198 人進入分析 [10]	中國	用藥組必須 12 個月服藥量達 80% 才算數；沒有做傾向分數配對
通心絡，缺血再灌注小鼠模型	動物研究 [5,6]	中國	PI3K/AKT、細胞焦亡等路徑；屬機轉假說

表中「研究團隊」指該篇回顧或試驗作者的所屬國家或地區；系統性回顧納入的原始試驗可能來自其他國家。

表列出來好像很多，但份量幾乎都壓在同一個試驗上。統合分析是把已經發表的試驗合起來重算，它和 CTS-AMI 都得到正面結果，並不代表又有另一批病人再驗證了一次。到目前為止，中國以外還沒有獨立團隊重做這個試驗。

真實世界研究則剛好示範了觀察性研究常見的陷阱。這篇研究規定，用藥組的病人 12 個月內實際吃下的藥量要達到處方量的 80% 以上才算數。用藥組 5,413 人中，有 2,836 人因為沒有按時吃藥而被排除；沒用藥的那組則沒有類似的篩選 [10]。一個人能不能吃滿一年，要等一年過去才知道，拿這個條件回頭分組，等於把活得比較久、狀況比較好的人都留在用藥組。報告中 30 天 STEMI 嚴重併發症是 1.0% 對 13.1%，嚴重出血的風險還低了 89% [10]，這種幅度遠遠超過雙盲試驗，比較可能是分組造成的偏差。作者自己也承認，原本計畫要做的傾向分數配對並沒有做 [10]。

真正站得住的只有一個大型試驗，統合分析的份量大多也來自它。

帶回台灣診間

通心絡膠囊是中國開發的中成藥，沒有取得台灣的藥品許可證，國內中醫師無法開立處方。CTS-AMI 的結果也只屬於這個製劑、這個劑量：一開始先吃 2.08 g，之後每次 1.04 g、一天三次，連續 12 個月 [1]。這個結果不能套用到自己開的活血化瘀方，也不能套用到其他含水蛭的科學中藥。

照顧心肌梗塞後的會診病人，第一件事是把西藥清單看完：吃的是哪兩種抗血小板藥、預計吃多久、有沒有同時吃抗凝血藥。抗血小板藥由心臟內科決定，中醫不去調整。活血藥和抗血栓藥的交互作用，在〈中藥與西藥的交互作用〉已經整理過。病人如果噁心、胃不舒服，要問病人還能不能繼續吃藥，也別忘了雙重抗血小板本身就會增加腸胃出血的風險。

實際上，對使用 warfarin 的病人，之前提到可以在 INR 監測下謹慎使用活血藥；但心肌梗塞後的病人多半吃的是雙重抗血小板藥，INR 反映不出這類藥物的出血風險，所以考量以病人安全為出發點，我們在遇到這類會診病人時，通常還是會先避開活血化瘀藥的使用，如果真的非用不可，也會搭配「白及」這個保護胃黏膜的中藥使用。另外從目前會診觀察，這類的病人在心導管術後會有或多或少的「心氣虛」的表現，有些人甚至到「心陽不足」的程度，因此不一定非得使用活血化瘀藥，有很多中藥都很適合作為心導管術後中藥介入的策略。

共同照護從核對抗血小板藥開始，中藥用來補位，不能取代任何一種指引用藥。

回到那個數字

3.4% 對 5.2%，是中成藥第一次在大型雙盲試驗裡，用心因性死亡、再次心肌梗塞這類硬指標交出成績。它證明了事件可以減少，但還沒說明為什麼會減少。

接下來需要的研究大概有兩個：在最嚴謹、恪遵最新治療指引的醫學中心再做一次臨床試驗，以及用心臟磁振造影直接測量微血管阻塞的範圍，並用冠狀動脈電腦斷層攝影追蹤支架內再狹窄。主渠道後面的畦溝到底有沒有被疏通，要等一個能直接看見田間水路的研究來回答。

本文僅供醫學教育用途，不構成個別用藥建議。